La serie gira alrededor del Dr. Gregory House, un misántropo genio de la medicina, ególatra y de fuerte y marcada personalidad que dirige el Departamento de Diagnóstico Médico de un hospital. House es adicto a la hidrocodona a causa de un dolor crónico en la pierna, tiene un carácter misántropo, irónico y posee una gran habilidad para el sarcasmo.